人間の健康なボランティアを対象とした針における磁気流体力学の使用に関するパイロット研究

Rapporti scientifici Volume 12,

Scientific Reports volume 12、記事番号: 18318 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

糖尿病管理における継続的血糖モニタリング (CGM) の利点は、広範囲に文書化されています。しかし、CGM システムの広範な導入は、コストと侵襲性によって制限されています。現在の CGM デバイスは、埋め込みまたは皮下注射針の使用を必要とし、便利な解決策を提供できません。私たちは、磁気流体力学 (MHD) が、針を使用せずにグルコースを含む真皮間質液 (ISF) を抽出するのに効果的であることを実証しました。ここでは、ヒトのグルコースモニタリングのための MHD を使用した ISF サンプリングの最初の研究を紹介します。 5人の健康なボランティアに対して10回の耐糖能試験を実施し、MHDで抽出されたISFサンプル中のグルコース濃度と毛細管血糖サンプルとの間に有意な相関関係が得られました。キャリブレーションとタイムラグの除去後、データは平均絶対相対差 (MARD) が 12.9%、精度絶対相対差が 13.1% であることを示しています。これらの結果を考慮して、無針グルコースモニタリングにおける MHD の潜在的な価値と限界について説明します。

血糖モニタリングは、世界で最も急速に成長している病気である糖尿病の予防と管理において基本的な役割を果たしています1。世界人口のほぼ 10% が糖尿病を抱えて暮らしており、この病気を管理するために定期的な血糖値のモニタリングに依存しています。従来の毛細管血糖 (CBG) メーターは、患者が採取した毛細管血サンプルからグルコース濃度を測定します。各測定では、血液サンプルを採取するためにランセットで指を刺す必要があり、痛みを伴う不便な手順です。

現在の傾向は、継続的グルコースモニタリング (CGM) に傾いています。間質液 (ISF) に基づく新しいデバイスには、Abbot2 の Freestyle Libre、Dexcom3 の Dexcom G6 (皮下針)、Senseonics4 の Eversense (皮下センサー) などがあります。これらのデバイスは、糖尿病を抱えて生きる人々の生活の質を改善し、患者が病気をより適切に管理できるように効果的に支援します。たとえば、CGM デバイスを使用している 1 型糖尿病患者は、低血糖症になりにくく 6,7、目標血糖値範囲内に長く留まり 8,9、HbA1c レベルが低下しています 6,7,8,9 。同様の結果が 2 型糖尿病患者でも観察されています 10,11。 CGM 用デバイスによりグルコース傾向追跡が可能になり、糖尿病と診断された症例を超えて関心が高まっています。たとえば、CGM は、前糖尿病の人々にライフスタイルの選択を改善するよう動機付けることができます。また、栄養管理を通じてアスリートの回復と最高のパフォーマンスを最適化するのにも役立ちます12,13。

従来の血糖測定器は毛細管血液を使用しますが、ほとんどの市販の CGM デバイスは ISF から血糖を測定します。ISF には低侵襲または非侵襲的アプローチを使用してアクセスできます。グルコースなどの多くの化合物は、ISF14、15 を介して血液から細胞に輸送されます。 ISF のグルコース濃度は、血糖濃度と強い相関があります 16、17。この相関関係により、ISF はグルコースモニタリングにとって魅力的になります。しかし、皮膚のバリア機能により、ISF を非侵襲的にサンプリングすることは困難です。したがって、商業的な成功を収めたＩＳＦに基づくすべてのアプローチは、皮膚を貫通して真皮内のＩＳＦに到達する針またはマイクロニードルに基づいている。

活発な研究が行われている非侵襲的 CGM の他のアプローチには、逆イオン導入 18,19,20 および超音波 21,22 による間質液のサンプリングや、光 23 または電波 24 を使用した皮膚を介したグルコースの検出などがあります。ただし、これらのアプローチは、実験室環境から必要な精度と精度を提供する能力をまだ実証していません。

間質液中の CGM に対する侵襲的方法と非侵襲的方法の両方が、ISF と血液中のグルコース濃度間の遅延という共通の課題に直面しています。 ISF 中のグルコース濃度は、毛細血管から間質液へのグルコースの拡散速度と細胞によるグルコース摂取速度に依存します 25。その結果、ほとんどの場合、ISF 中のグルコース濃度は血液中のグルコース濃度よりも遅れます 26、27、28。この遅れの大きさは時間とともに変化し 26、個人内でも身体活動や血糖濃度に応じて時間の経過とともに変化します 27。

ラグタイムの変化により、血糖測定値を基準として使用した、ISF での個々のグルコース測定値の精度 (真の値への近さ) と精度 (広がり) を決定する複雑さが増大します。グルコースモニタリング法の精度は通常、平均絶対相対差（MARD）を使用して定量化されますが、人気が高まっているため、精度絶対相対差（PARD）も使用されます29。コンセンサス (パークスなど) エラーグリッド (CEG)30 などのエラーグリッドは、精度を視覚的に表します。これらのエラーグリッドは、予測血糖濃度と基準血糖濃度を表示し、予測血糖濃度と基準血糖濃度の間の不一致に関連する臨床転帰の重症度に対応するリスクゾーン AE に分割されています 31。

私たちの以前の研究 32 では、真皮間質液を抽出するための新しい物理的メカニズムとして MHD を紹介しました。また、ex vivo モデルを使用して、300 mT の磁場を加えるとグルコースの抽出率が 13 倍増加することを実証しました 32。この論文では、健康なボランティアの間質液の抽出のための MHD の使用と、グルコースモニタリングへのその応用を初めて紹介します。耐糖能検査の過程で、健康なボランティアの皮膚から MHD (針を使用しない) で間質液のサンプルを採取します。同時に、基準血糖計を使用してCBGを測定します。蛍光分析アッセイを使用して、ISF サンプル中のグルコース濃度を測定します。次に、2 つの測定値間の相関関係を調べます。相関分析の信頼性を向上させるために、時間的遅れを考慮する最小二乗最適化アルゴリズムを使用して ISF 測定値を校正します。

私たちは、アクリル製ウェル、電極、ブロック磁石で構成される ISF サンプリング用のセットアップを開発しました (図 1a ～ d)。ウェルの位置はフィットネスウォッチの位置を模倣しており、下腕の背側の最も平らな部分に配置しました。

実験のセットアップとスキーム。 (a) ボランティアの下腕に置かれたアクリル製ウェルの上面図。 (b) アクリル製ウェルの側面図。 (c) ボランティアの腕は、アルミニウムの支持体で隔てられた 2 つのネオジム磁石の間に置かれました。 ( d) セットアップと MHD 抽出の概略図。ウェル内の 2 つの Ag/AgCl ディスク電極が皮膚に電流を流します (J)。電流と直交する方向 (B) の磁場を適用して、皮膚表面に向かうローレンツ力 (F) を生成します。この計画は一定の縮尺で描かれていません。図のクレジット: Artic Frame Studio https://www.arcticframe.com。

MHD 抽出のパフォーマンスは、一連の耐糖能試験を実施することで評価されました。図 2a は、個々の耐糖能検査のタイムラインの概略図を示しています。

耐糖能検査。 ( a) 耐糖能試験タイムラインの概略図 (黒い破線)。ボランティアは一晩絶食(9時間)した後に試験に参加した。 5 分間の MHD 抽出を交流極性で実行しました。赤と青のバーは、各抽出に適用される電流の方向を示します。赤い血滴と赤い破線で表される毛細管血糖測定値は、砂糖摂取前に 2 回測定されました (緑の破線)。ブドウ糖摂取後、20 分間隔でさらに 8 回の毛細管血糖測定値が得られました。試験の前後に、皮膚の水分量と経表皮水分損失の測定値を記録しました。 (b) 代表的な実験からの生データ。これらのデータは、MHD カソード中央ウェル (灰色の菱形)、コントロールウェル (青色の三角形)、および基準血糖測定値 (赤色の丸) からのものです。ウォームアップ後の最初のデータポイントは星印で表示されます。 MHD および拡散生データのエラーバーは、ウォームアップ期間後に記録された拡散データの標準誤差に基づいています。 CBG 濃度のエラーバーは、参照デバイスの標準誤差に基づいています。 (c) 基準 CBG の線形補間後およびキャリブレーション適用後の 10 回の実験すべてを示します。各列は、1 人の参加者が関与する 2 つの実験で構成されます。間質液グルコース (ISFG) の誤差推定値 (図示せず) は、コントロールウェル測定の標準誤差と参照デバイスの標準誤差の組み合わせに基づいており、ほとんどの場合、± 1 ～ 2 mM です。

抽出電圧は、各実験の最初の約 100 分間 (ウォームアップ期間) にドリフトしました。したがって、100 分前に抽出された MHD サンプルは、ISFG 濃度と CBG 濃度の間の相関関係を調査するために使用されませんでした。

酵素アッセイを使用して、抽出されたサンプル中のグルコースの量を測定しました。図2b)。 MHD および CBG グルコースの測定値は、左アーム (n = 5、図 2c #1a ～ #5a) と右アーム (n = 5、図 2c #1b ～ #5b) の両方から取得されました。「材料と方法」で説明した最小二乗ベースのキャリブレーション後の 10 回の実験すべての結果を図 2c に示します。 300 分間のサンプリング中に、各ボランティアの血糖ピークを取得しました。ほとんどの場合、同じ個人が 2 日間の実験で耐糖能試験に関して同様のプロファイルを示しました。例えば、ボランティア＃１は、２つの実験日（＃１ａおよび＃１ｂ）において、ＣＢＧ測定値の上昇がゆっくりであり、実験終了前の２００分のピーク後にわずかに低下しただけであった。

耐糖能試験の結果は CEG に示されています (図 3)。合計 10 回の実験で 88 個の測定ペアが得られました。これらの測定ペアのうち、84% がゾーン A 内に該当し、16% がゾーン B 内に該当しました。対応する MARD 値は 12.9% です。 MHD で抽出されたグルコース濃度と参照血糖測定値の間に相関関係 (R2 = 0.92) があることがわかりました。結果として得られる MHD グルコース濃度と基準 CBG との間の関係は、CBG と ISFG の間に時間的な遅れが存在することを示しています。このような遅れは他の企業でも観察されており 17、27、28、33、34 、したがって予想されていました。キャリブレーションではこの遅れを考慮しました (「材料と方法」で説明)。

抽出された ISF サンプルと毛細管血液サンプルのグルコース濃度の相関関係。 CEG は 10 の実験からの 88 の測定ペアを示しています。これらのデータは、基本的な最小二乗キャリブレーションアルゴリズムを適用した後に表示されます。各ゾーン内の割合は次のとおりです: ゾーン A: 84.0%、ゾーン B: 16.0%、ゾーン CE: 0%。対応する MARD は 12.9% です。

皮膚に対するMHD抽出の潜在的な影響を調査するために、ブドウ糖負荷試験の前後で皮膚の写真を撮り（図4a）、経表皮水分損失（TEWL）を測定しました。そこで、複数の抽出の効果を調べました。皮膚の写真は、経験豊富な皮膚科医によって視覚的に分析されました。すべての参加者について、実験直後に抽出ウェル (遠位ウェルと中央ウェル) の下にわずかな発赤が観察されました。この赤みは数時間後に消えました。場合によっては、接着剤により参加者の腕に一時的にわずかな赤みが生じたことがあります。図4bは、2つのアクティブウェルとコントロールウェルの掌側前腕の位置での抽出実験によりTEWL速度が変化したことを示しています。図S3aは、抽出実験の前後に抽出サイトで測定されたTEWLを示しています。結果は、前腕のより遠位の位置で TEWL が高いことを示しており、これは報告された値と一致しており、前腕のより遠位の部分で TEWL が高くなる既知の傾向を示しています 35。試験後 15 分に行われた測定では TEWL 率が増加しましたが、対照ウェルでも同様の増加が観察されました。これは、この観察の大部分が、TEWL の一時的な増加の既知の原因である皮膚閉塞によるものであることを意味します。閉塞は、TEWL 測定と組み合わせて皮膚バリアストレステストとして使用されることがあります 36。さらに、抽出実験後に表皮および真皮の水分量の増加が観察され（図4c）、対照ウェルの位置（近位）と比較してMHDアクティブウェルの位置（遠位および中央）でより大きな増加が見られました。対照ウェルと比較した、MHD ウェルの表皮および真皮水分量の p 検定では、それぞれ p = 0.007 および p = 0.002 という統計的に有意な差が得られました。

抽出による皮膚への影響。 (a) 5 分間続く 30 回の抽出を含む耐糖能試験の前後の皮膚 MHD ウェル部位の写真。実験前に、抽出ウェルの輪郭に赤い化粧ペンで印を付けました。 (b) ΔTEWL および (c) 10 回の実験すべてからの各ウェルのΔ皮膚水分量。 Δ値は、実験の前後で皮膚パラメータを測定し、これらの値の差を計算することによって得られました（Δ = 後 – 前）。 p 値は t 検定によって取得され、p ≤ 0.05 が有意であるとみなされます。

現在進行中の研究努力は CGM に対する非侵襲的な解決策を対象としていますが、そのような解決策はこれまでのところ実現できていません。ここ数年、皮下注射針をベースにした CGM デバイスが急速に開発され、精度と安全性の高い基準を満たすようになりました1。これらの技術は、急速に増加している糖尿病患者、特にインスリン使用者に恩恵をもたらしています37。しかし、糖尿病を患っている人、または糖尿病になるリスクのある人による CGM デバイスの導入は依然として低いです38。この問題を解決するには、CGM の既存および新技術をさらに開発することで、コストの削減、使いやすさの向上、環境への影響の最小限化につながる必要があります。これら 3 つの領域の改善に向けた明確な道筋は、非侵襲的な CGM ソリューションの開発です。たとえば、MHD による間質液の抽出に基づくソリューションは、使い捨ての低コストのスクリーン印刷バイオセンサーと組み合わせた再利用可能なウェアラブルデバイスの形で実装できます。

この研究では、健康なボランティアにおける MHD を使用した無針 ISF グルコースサンプリングを紹介します。私たちは、CBG濃度とISFG濃度をサンプリングしながら、5人の健康なボランティアに対して10回の耐糖能検査を実施しました（図2）。得られたデータとキャリブレーションにより、MARD は 12.9%、PARD は 13.1% となりました。これらの値は、市販の CGM デバイスによって通常報告される 10 ～ 15% の範囲内です39。さらに、商用デバイスは、精度を向上させるために高度な校正アルゴリズムを活用しています。この調査の範囲外ではありますが、環境設定、MHD パラメーター、および以前の測定値 (グルコース傾向) を考慮した校正アルゴリズムを開発して、ISFG 測定の精度を向上させることができます。

異なる CEG ゾーン (図 3) は、異なるリスクレベルを表します。ゾーン A は最もリスクが低いことを表します。ゾーン A 内にある測定データポイントは、患者に有害な臨床転帰のリスクを課しません。リスクはゾーン B、C、D、E に進むにつれて増加します。ゾーン E は患者にとって最も深刻なリスクに関連しています。

間質液の使用に基づく CGM のソリューションの出現により、血糖と ISF34 のグルコースの間の遅延時間に関する研究が促進されました。しかし、このテーマに関してはまだ明確な合意には達していません。皮膚の微小循環は、遅延時間に被験者間および被験者内の変動を引き起こす複雑な動的現象です26、28、40。さらに、ISF リザーバーやサンプリング機構が異なると、結果も異なる可能性があります。 ISFG の臨床的関連性はまだ十分に理解されていませんが、針を使用した間質液中の CGM に対する現在のアプローチは、1 型および 2 型糖尿病の両方の患者にとって価値があることが証明されています。私たちの結果は文献と一致しており、CBG濃度とISFGの間に時間的な遅れがあることが示されています（図S5）。私たちの結果は、個人によって遅延時間が異なることも示しています。このため、個々の実験に対して ISF で測定値を校正しました (補足情報)。したがって、私たちが提示する特定の遅延時間は、時間遅延の直接的な定量的かつ絶対的な測定ではなく、経験的モデルのパラメーターとして考慮される必要があります。最後に、継続的な ISFG および CBG 測定がラグ定量化により適していることに注意してください。ただし、遅延時間を定量化することがこの研究の主な目的ではないため、この実験は遅延時間をターゲットにするように設計されていませんでした。したがって、データの時間分解能はラグの評価に制限を課すため、ラグの推定値はそれに応じて処理する必要があります。 MHD 抽出と電気化学バイオセンサーを統合したシステムに関する今後の研究により、遅延時間のより徹底的な調査とその臨床的影響についての議論が可能になります。

間質液中のグルコース濃度の測定は、標準的な蛍光分析アッセイを使用して行われました。このようにして、血糖計で一般的に使用される電気化学バイオセンサーに関連する不確実性を最小限に抑えるために、ISF および血液中のグルコース濃度が 2 つの独立した方法で測定されました。将来の研究では、ISF グルコースは電気化学バイオセンサーによって測定される予定であり、これにより装置の小型化が可能になります。我々は、以前の研究でグルコースモニタリングのための MHD と電気化学センサーの統合を実証しました 41。その研究から明らかなように、電気化学センサーの使用は、サンプルを抽出サイトで測定できるため、サンプル収集の必要性を克服します。電気化学センサーは薄い（例えば、200μm）ため、小さな磁石を皮膚に近接して配置して、抽出部位に所望のB磁場を生成することができる。たとえば、ネオジム N52 ニッケルメッキ磁石 5 × 5 × 3 mm (Q-05–05-03-N52N、Supermagnete、ドイツ) は、その表面付近で同様の磁場強度 (300 mT) を提供します。

電気化学センサーを使用すると、サンプルの希釈を減らすこともできます。この研究では、間質液サンプルを収集し、200 μL の PBS で希釈しました。 5 分の抽出時間により、標準的な蛍光分析アッセイを使用してグルコースの定量を可能にするのに十分な量の間質液を収集することができました。サンプルの希釈度が低い場合は、サンプル量が少なくなり、その結果として抽出時間も短くなります。抽出時間により、測定の頻度が制限されます。したがって、より短い抽出時間が望まれる。ほとんどの CGM デバイスは、連続的にではなく一定の時間間隔 (たとえば、最大 5 分ごと) で血糖値を測定します。その結果、グルコースレベルが急速に変化する期間には精度が低下することが文書化されています42。ただし、CGM には、長期間にわたる頻繁なグルコース測定が容易になるという利点があります。これにより、患者と医師は健康状態に関する信頼できる情報を得ることができます。特に、CGM によって可能になる到達時間 (TIR) は、糖尿病の診断と治療において大きな価値を示しています 43,44,45。

図 4 は、皮膚に対する MHD 抽出の効果を示しています。データは、対照ウェル下の皮膚と比較した場合、皮膚のバリア機能が抽出によって有意な影響を受けないことを実証した。対照を含む各ウェルで TEWL の増加が観察されました (図 4b)。対照ウェルにおけるその存在は、この増加が主に皮膚の閉塞によるものであることを示唆しています。閉塞後の皮膚バリアの一時的な機能不全は、蒸発がない場合の角質層内の水分含有量の増加に起因する可能性があり、皮膚バリアの脂質多層の構造が一時的に破壊されます46。この破壊に関連して、抽出実験後に表皮および真皮の水分量の増加が観察されました（図4c）。この増加は、対照井戸と比較して、MHD アクティブセンサーの位置でより大きかった。皮膚を通ってその表面に向かって流体の流れを浸透させる何らかの能動的な手段は、皮膚内に閉じ込められた流体の一時的な増加につながる可能性が高いと仮説を立てる人もいるかもしれない。参加者は、試験日、翌日、試験日から 1 週間後、および試験日から 4 週間後に、皮膚の有害反応（発赤、発疹、かゆみなど）の有無について質問されました。 5 人の参加者のうち、1 人は実験当日に紅斑と他の症状の欠如を報告しました。別の参加者は、実験当日から翌日まで紅斑が続いたと報告したが、より重要なのは、実験後1週間後も4週間後にも発疹の兆候が見られた参加者はいなかったことである。全体として、ボランティアはこの経験が楽しいものであったと考えています。彼らは、実験の初めにわずかなチクチク感を報告しました。この感覚は通常、各抽出の最初の数秒間のみに存在しました。さらに、ほとんどの場合、その感覚は実験開始から最初の数時間以内に消えてしまいます。これらの報告は、皮膚の特性および皮膚反応のデータと一致しており、抽出自体が皮膚に損傷を与えていないことを示しています。

我々は、グルコースの針を使わないモニタリングを可能にするために真皮ISFを抽出するためのMHDの安全性と有効性についてのヒトにおける初の研究を発表する。我々の結果は、血液中のグルコース濃度と、MHD で抽出された ISF サンプル中のグルコース濃度との間に高い相関があることを示しています。さらに、皮膚に対する長期的な影響の証拠は観察されませんでした。私たちの結果は、無針グルコースモニタリングを可能にするツールとしての MHD の潜在的価値が高いことを示しています。グルコースモニタリングを超えて、MHD による ISF のサンプリングは、ISF に存在する他の分析物のモニタリングを可能にする可能性を秘めています。

D-グルコース (#G8270-100G) は VWR から購入し、10 mM PBS 粉末パウチ (#P3813)、グルコースオキシダーゼ (GOx、#G7141-1MU)、ホースラディッシュペルオキシダーゼ (HRP、#P8250-25KU) は Sigma Aldrich から購入しました。 ThermoFisher の AmplexRed (#A12222)。すべての化学物質は追加の精製を行わずに使用されました。 75 mM グルコース飲料 (GlucoTest) は Suomendiabeteskauppa (Finnish Diabetes Shop、www.diabeteskauppa.fi) から購入しました。

抽出には、カスタムメイドの電流源（図S1のブロック図）、2つのAg/AgClディスク電極（r = 2 mm、Warner Instruments）および2つのネオジム磁石（70×）を使用して、皮膚に300μA / cm2の電流密度を適用することが含まれました。 70 × 30 mm3、Goliath、Supermagnete、ドイツ）。アルミニウムのスペーサーで磁石間の距離を 8 cm に維持しました。抽出された ISF は、この実験用に設計され、Protohouse (サロ、フィンランド) に注文された円形のアクリル製ウェル (皮膚への流体接触面積: 0.5 cm2) に収集されました。これらのウェルを両面テープ (9474LE、3 M) を使用してボランティアの手首に貼り付け、200 μL の PBS で満たしました。 2つのウェル（遠位および中央）を抽出に使用し、3番目のウェル（近位）を対照ウェル（受動的拡散のみ）として使用しました（図1a）。対照ウェルは 2 つの目的に使用されました。まず、サンプル分析におけるバックグラウンドノイズを決定します。 2つ目は、皮膚ダメージ評価の参考として。遠位ウェルを手首の骨 (尺骨頭) から 2 cm の位置に配置しました。中央ウェルと近位ウェルをアームに沿ってさらに配置し、互いの外壁間距離は 5 mm にしました。ボランティアに傷跡や発疹などの皮膚損傷がある場合、ウェルは患部の外側に配置されました。ウェルと皮膚をＰＢＳで２回洗浄した。すすいだ後、ウェルを 200 μL の PBS で満たし、抽出を開始しました。ウェルに挿入された 2 つの Ag/AgCl ディスク電極 (r = 2 mm、E202、Warner Instruments) により、溶液との低インピーダンス電気接続が確保され、電流による pH の変化が防止されました。皮膚に触れないよう注意しながら、電極を PBS 溶液中に慎重に配置しました。電流強度と抽出ウェル間の電圧の両方を、DMM (34465A、Keysight) を使用して監視しました。

2 つの永久磁石は、ボランティアの腕の横軸に沿って磁場を生成しました (図 1c)。抽出部位で測定された磁場は 300 mT でした。 MHDによるISFのサンプリングは、磁場の中で電極、抽出ウェル内の電解質、および皮膚に電流（300μA/cm2）を流すことによって誘導されました（図1dおよび図S1）。電流 (J) は磁場 (B) に対して直角に駆動され、真皮から皮膚表面に向かうローレンツ力 (F) を生成し、ISF の磁気流体力学的抽出を誘導しました。最初の抽出は常に、遠位ウェルを陰極として機能させて実行されました。各抽出の後に 5 分間の収集時間が続き、各ウェルからのサンプルがマイクロチューブに移されました。次いで、ウェルをＰＢＳですすぎ、その後の抽出のために新鮮なＰＢＳを加えた。電流の極性と磁場の方向は、その後の抽出ごとに交換されました。ボランティアの参照血糖濃度は、グルコメーター（Contour XT、Ascensia Diabetes Care）を使用して、製造業者の指示に従って測定した。 CBG サンプルは、MHD 抽出には使用されなかった腕から採取されました。これは、最初の 5 回の実験では右腕、最後の 5 回では左腕を意味しました。

この研究の参加者は全員、テスト前に書面でインフォームドコンセントを提出したボランティアでした。実験方法は、ヘルシンキおよびウーシマー病院地区倫理委員会 II によって審査および承認された臨床パイロット研究計画に準拠しています。この研究は、フィンランド医療機器法 (Laki Terveydenhuollon Laitteista ja Tarvikkeista 629/2010) に基づく臨床医療機器研究であり、そのガイドラインに従って実施されました。この研究はヘルシンキ宣言に従って実施されました。ボランティアは 9 時間の絶食後にテストに参加しました。テストは最初の CBG 測定から始まり、続いて ISF の抽出が行われました。 120 分後、2 回目の CBG 測定を行いました。次に、ボランティアはブドウ糖飲料 (75 g のブドウ糖、GlucoTest) を摂取しました。その後、さらに 8 回の CBG 測定が 20 分ごとに 1 回行われました (テスト中は合計 10 回)。 MHD 抽出と CBG 測定は、実験期間中同時に実行されました。 MHD および CBG グルコースの測定値は、左腕 (n = 5) と右腕 (n = 5) の両方から取得されました。合計 10 回の検査が 5 人の異なるボランティア (男性 2 名、女性 3 名、年齢範囲 28 ～ 43 歳) に対して実施されました。各ボランティアは異なる日に 2 回参加しました。最初の実験は左腕から行われ、二番目の実験は右腕から行われました。

抽出実験の前後に、皮膚を石鹸 (Neutral®) で洗い、水ですすぎ、ペーパータオルで乾燥させました。洗浄後、各抽出部位と拡散制御部位で TEWL と皮膚水分を測定しました。腕を洗ってから皮膚を測定するまでの時間は一定(15分)に保たれました。測定は、VapoMeter47、48、および MoistureMeterD49 Compact (Delfin Technologies、フィンランド) を使用して、製造元の指示に従って実行されました。各位置は 3 回測定され、3 回の測定値の平均が分析に使用されました。

抽出された ISF サンプル中のグルコース濃度は、GOx/HRP/AmplexRed アッセイを使用して測定されました。まず、20 μL の標準グルコース溶液と各抽出サンプルを 384 ウェルプレートに 2 つずつ個別にピペットで移しました (黒、Corning)。次に、250 μM AmplexRed 試薬 10 μL を追加しました。試薬を添加した後、プレートをプレートリーダー (Varioskan LUX、Thermo Fisher) に移し、各ウェルに 10 µL の GOx/HRP 溶液を自動的に注入して、一連の反応を開始しました。 \({C}_{6} {H}_{12}{O}_{6}+{O}_{2}\stackrel{GOx}{\to }{C}_{6}{H}_{10}{O}_{ 6}+{H}_{2}{O}_{2}; {H}_{2}{O}_{2}+ \mathrm{AmplexRed}\stackrel{HRP}{\to } レゾルフリン+ {H }_{2}O\)

レゾルフィンは、λ = 571 nm の光で励起すると 585 nm で蛍光シグナルを発します50。反応を 8 分間進行させ、終点値を使用して、標準グルコースサンプルから得られた標準検量線を使用して各サンプルのグルコース濃度を定量しました。

対照ウェルからのサンプルを、対応する各 MHD カソードウェルサンプルから差し引いた。対照サンプルの読み取り値を減算すると、サンプル中の総グルコースから受動的拡散によるグルコースの寄与が除去されます。各サンプルペアの遠位ウェルと中央ウェルの MHD カソードサンプルを平均しました。次に、コントロールを差し引いた MHD カソードサンプルと CBG 濃度の最小二乗フィッティングを個々の実験ごとに行いました。次に、各実験の MHD コントロールを差し引いたカソードサンプルを、最小二乗当てはめからのそれぞれの傾きで除算しました。このアプローチにより、最小限のデータ処理で相関関係の堅牢な分析が可能になります。対応するコンセンサスエラーグリッドを図 3 に示します。このキャリブレーションは、リアルタイムではなく、個々の実験からのすべてのデータを使用して遡及的に行われることに注意することが重要です。私たちはリアルタイムアルゴリズムの重要性を認識しています。これらのデータの場合、リアルタイムアルゴリズムは 2 つの CBG 基準点、つまり開始点とグルコースピーク近くのもう 1 点に依存する可能性があります。これらの点は、対応する ISFG 測定値とともに初期 ISFG を生成し、CBG 範囲に一致するように ISFG をスケーリングします。ただし、遅延によりこの調整が複雑になります。したがって、代替の校正方法と追加の臨床研究による遅延の理解の向上が望まれます。これを念頭に置くと、ここで提示されたデータは、そのようなアルゴリズムの開発には最適とは言えません。

CBG 濃度と ISFG 濃度の間の時間的な遅れは、キャリブレーションの前に考慮されました。この調整と遅延の特性の詳細な説明は、補足情報 (図 S5) に記載されています。

次に、結果として得られた予測 MHD グルコース濃度と CBG 参照データを、すべての実験にわたって各サンプルについて平均しました (つまり、すべての実験 1 ～ 10 のサンプル n を平均し、サンプル N まで各サンプルについて繰り返しました)。最初の実験には例外が 1 つあり、最初のウォームアップ期間中の最初の 4 回の抽出に 5 分間の抽出ではなく 10 分間を使用しました。したがって、その実験のウォームアップ期間は他の実験よりも長くなりました。その結果、この最初の実験では他の実験に比べてサンプルが 2 つ少なくなりました。

MHD グルコース濃度、CBG 参照測定値、皮膚水分測定値、および抽出電圧からデータを収集しました。この前処理は、標準のデータ処理ライブラリ (表示用の Numpy51、SciPy52、Pandas53、Statsmodels54、および Plotly55) を使用して Python で実行されました。

MHD グルコース濃度と参照 CBG 濃度を異なる時間に測定しました (図 2a の実験プロトコルを参照)。したがって、この 2 つを比較するために、基準 CBG 濃度を線形補間によって MHD グルコース濃度に合わせました。 (つまり、線は 2 つの CBG 測定値の間にフィットします。基準 CBG として使用されるその線上の点は、比較されている MHD サンプル時間に対応する点です。最初の相対的な MHD および CBG 測定タイムラインは、示されている例と一致しています。時間的に整列したMHDおよびCBGグルコース濃度を図2bに示し、図2cに示します。

分析における各 MHD グルコース濃度サンプルの想定時間は、収集時間 (各抽出後に電流が遮断されてから 1 分以内) でした。分析で使用した最終 MHD 濃度は、遠位ウェルと中央ウェルを合わせたときの平均濃度でした (したがって、最終分析では 2 つのウェルのサンプル時間が平均されました)。 MHD グルコース濃度は 200 µL の PBS で希釈されていることに注意してください。したがって、MHD グルコース濃度は ISFG 濃度とは異なりますが、むしろ相関関係があります。当社のキャリブレーションは、この希釈を補正します。

抽出電圧（図S4）を使用して、時間の経過とともにy軸上でどのようにドリフトするかを評価することにより、ウォームアップ時間を決定しました。

共分散を評価するために、ANOVA56 および Tukey の正直有意差検定 57 を実行しました。私たちのモデルには、アーム（カテゴリ変数、左または右）、5 人の個々の参加者（カテゴリ変数、参加者あたり 2 実験日としてグループ化）、繰り返し参加者に関係なく個別に調査された 10 回の個別の実験（カテゴリ変数）、標準誤差が含まれていました。コントロールウェル（各実験期間にわたる）と時間（連続変数、秒単位）。

予測された ISFG がモデル内のさまざまなカテゴリ間で同等であるという帰無仮説を棄却するための基準として p < 0.05 を設定します。 ANOVA は、右腕と左腕が同等の結果を生み出すことを実証しました。参加者をモデルパラメーターとして追加すると、帰無仮説が拒否されました。理由を特定するために、Tukey の HSD テストを実行したところ、参加者 2 は例外的なケースであることがわかりました。その後の参加者 2 の Tukey の HSD テストにより、実験 #2b (図 2 を参照) が例外的であることが明らかになりました。この例外は、150 ～ 200 分の ISFG の外れ値による可能性が最も高くなります (図 2c)。最後に、ANOVA は、予測された ISFG と参照 CBG の間の相関関係が時間の経過とともに若干変化したことを示しています (p = 0.008)。この分析の結果を表 1 にまとめます。

現在の研究中に生成されたデータセット、および/または現在の研究中に分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

この分析に使用されるコードは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。

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図 1d に貢献してくれた Arctic Frame Studio に感謝します。

次の著者も同様に貢献しました: Tuuli A. Hakala と Laura K. Zschaechner。

Glucomodicum Ltd、AI Virtanen Aukio 1、00560、ヘルシンキ、フィンランド

トゥーリ・A・ハカラ、ローラ・K・ズシェヒナー、リスト・T・ヴァンスカ、ティーム・A・ヌルミネン、メリッサ・ウォーデール、ジョナサン・モリーナ、ザンナ・A・ボエバ、リータ・ザウコネン、ユハ＝マッティ・アラコスケラ、キム・ペッターソン＝ファーンホルム、エドワード・ヘグストロム、ヨハン・ボバッカ、アレハンドロ・ガルシア・ペレス

オーボ・アカデミ大学理工学部分子科学工学研究室、Biskopsgatan 8、20500、トゥルク/オーボ、フィンランド

ザンナ・A・ボエバ & ヨハン・ボバッカ

Skin and Allergy Hospital、Meilahdentie 2、00250、ヘルシンキ、フィンランド

ユハ＝マッティ・アラコスケラ

ヘルシンキ大学病院腎臓内科、ハートマニンカトゥ 4、00029、ヘルシンキ、フィンランド

キム・ペターソン・ファーンホルム

ヘルシンキ大学物理学科、Gustaf Hällströmin katu 2、00560、ヘルシンキ、フィンランド

ローラ・K・ツェッヒナー、リスト・T・ヴァンスカ、エドワード・ヘグストロム

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AGP と EH は、この研究の背後にある基本的なアイデアを概念化しました。 TAH、LKZ、RTV、TAN、AGP、KP-F。実験を計画した。 TAH、RTV、TAN、および AGP が実験装置を設計および構築しました。 TAH、MW、RTV、TAN、JM が実験を実施しました。 RS は、生体内研究のコンプライアンスを確保するためのガイダンスを提供しました。著者全員がデータ分析と解釈に貢献しました。 TAH、LKZ、AGP、ZB、JB、EH、および J.-MA は原稿の初期バージョンに大きく貢献し、すべての著者が原稿の改訂に貢献しました。

アレハンドロ・ガルシア・ペレスへの通信。

AGP、RTV、TAN、ZAB、EH、JB は GlucoModicum ltd の共同創設者であり、針を使わない健康およびバイオマーカーモニタリングのための技術と製品を開発しており、MHD 法に関連する特許を保有しています。 TAH、LKZ、AGP、RTV、TAN、MW、RS、JM、ZAB は GlucoModicum ltd の従業員です。 J.-MA、KP-F.、EH、JB は GlucoModicum ltd の科学顧問です。 EH と JB は GlucoModicum ltd 取締役会のメンバーです。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Hakala、TA、Zschaechner、LK、Vänskä、RT 他健康なボランティアを対象とした、針を使わない連続血糖モニタリングにおける磁気流体力学の使用に関するパイロット研究。 Sci Rep 12、18318 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-21424-9

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受信日: 2022 年 4 月 27 日

受理日: 2022 年 9 月 27 日

公開日: 2022 年 11 月 9 日

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人間の健康なボランティアを対象とした針における磁気流体力学の使用に関するパイロット研究